伊佐須美神社の起源は、崇神天皇10年(紀元前88年)に行われた祭祀に由来があり、創建は欽明天皇21年(560年)と伝わる。
農林、水産、漁業、商工、土木、建築、交通運輸のあらゆる殖産興業の守護神であり、豊作祈願、商売繁盛、開運、延命長寿などのご利益がある。
境内には、知恵・学問の神様・菅原道真を祀った菅原神社も併設されており、受験シーズンになると合格祈願の参拝者が多くなる。
2008年(平成20年)の火災で本殿・神楽殿・神饌所などが焼失したため、現在は仮社殿となっている。